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          米氮平治疗抑郁障碍的临床使用

          2021-04-20 16:38:20??????点击:


          本文作者:司天梅,方贻儒,李涛,许秀峰,郝伟,徐一峰,贾福军,李惠春,杨甫德,刘铁榜,梅其一,宁玉萍,施慎逊,王高华,王向群,许毅,陆峥,张宁,于欣,赵靖平,李凌江,江开达


          米氮平(mirtazapine)是一种去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能和特异性5-羟色胺hydroxytryptamine,5-HT)能抗抑郁药(noradrenergic and selective serotonergic antidepressant)。1996年,该药被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗抑郁障碍。2001年获得国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration)批准用于治疗抑郁障碍。目前已经获得很多的研究证据提示米氮平能有效治疗各种严重程度的抑郁障碍,并对伴有焦虑、激越以及睡眠障碍的抑郁障碍患者有显著疗效和较好的安全性。本文主要根据国内外循证医学证据并结合广大专家的用药经验而撰写,目的是为临床医生及患者提供客观、全面的米氮平临床应用资料。

          1 药物作用机制及药代动力学特点


          1.1 作用机制

          米氮平的主要药理作用是拮抗中枢突触前α2肾上腺素能自身受体及异体受体,以及特异性阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体。通过阻断α2肾上腺素能自身受体和异体受体,可以增加NE和5-HT的释放及神经传递,因此,米氮平对抑郁障碍患者的情感症状和躯体症状有治疗效果。突触间隙释放增加的NE通过激活位于5-HT能神经元胞体上的α1受体,能直接增强5-HT能神经元的放电率,使药物可以快速起效。米氮平特异地阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体,故较少发生与5-HT相关的不良反应,如焦虑、失眠、恶心、呕吐、头疼和性功能障碍。另外,米氮平还能减少快速眼动(rapid eye movement,REM)睡眠,延长REM睡眠潜伏期,改善深睡眠,提高睡眠效率。因此,米氮平适用于各种抑郁障碍的急性期及维持期治疗,特别是治疗伴有睡眠障碍或焦虑激越的抑郁障碍患者。

          米氮平具有较为独特的药学特征,它是一种哌嗪-氮?类化合物,结构中没有初级侧链,这种初级侧链是三环类抗抑郁药等产生抗胆碱能作用的原因,因此米氮平的药理机制中与胆碱能受体的亲和性极小,临床使用较少发生抗胆碱能不良反应。

          1.2 药代动力学特点

          单次或多次口服米氮平后,在胃肠道能被快速完全吸收,2h内达到血浆峰浓度,吸收速率和吸收程度不受胃内食物的影响。米氮平的首过效应较明显,绝对生物利用度为50%,血浆蛋白结合率约为85%。米氮平的体内代谢呈线性药代动力学(15~80 mg剂量范围内)特点,口服后平均消除半衰期为20-40h,5d内达到稳态血浆浓度,并有大约50%的蓄积。因此临床上患者可以每天服用1次。

          口服米氮平在肝脏被广泛代谢,多种细胞色素P450(Cytochrome P450)同功酶,包括CYP 2D6、CYP3A4和可能的CYP1A2参与其代谢,米氮平基本不抑制或诱导肝脏的细胞色素P450酶系统,极少产生药物间相互作用。米氮平主要通过尿液消除(占80%),少量通过粪便消除(15%),口服药物以原形药从尿内消除者约4%。

          2 适应证、剂量及使用方法

          米氮平用于治疗抑郁障碍。

          成人有效剂量通常为15-45 mg/d,治疗起始剂量应为15mg或30mg。根据治疗反应及副作用逐渐加量,最高剂量为45mg/d。片剂应随水吞服,不应嚼碎??诒榔诳谥谢嵫杆俦澜?,无需随水吞服。

          3 临床疗效


          3.1 急性期治疗

          急性期的治疗目标是达到临床治愈(remission),恢复病前功能水平,持续8-10周。

          急性期抗抑郁药物的选择策略应首先考虑起效快、临床治愈率高的抗抑郁药。关于12种新型抗抑郁药物有效性和可接受性比较的meta分析显示,米氮平累计的有效率在12种新型抗抑郁药物中排名第1位。一项纳入15个随机对照研究的荟萃分析,分析了米氮平与选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)对于抑郁障碍患者急性期的疗效,其中米氮平组为1484例,SSRIs组为1487例,生存分析(Kaplan-Meier)显示米氮平组获得临床治愈率的时间较SSRIs组约有1周的优势;并且米氮平组在第1、2、4和6周的临床治愈率显著高于SSRIs组,其中第2周末获得临床治愈的可能性比SSRIs组高74%(OR=1.74;95% CI:1.36-2.23), 2周后获得临床治愈的可能性仍比SSRIs组高14%(OR=1.14;95% CI:1.01-1.93)。另有一项纳入29个对照研究的meta分析,比较米氮平与SSRIs或选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)对于抑郁障碍急性期的疗效,结果显示在治疗第2周时,米氮平的有效率和临床治愈率明显优于SSRIs和SNRIs;且在治疗第6周末,米氮平的有效率及临床治愈率亦明显优于SSRIs和SNRIs)。以上循证证据表明,米氮平用于抑郁障碍急性期治疗具有起效快及临床治愈率高的特点。

          急性期治疗的疗程一般为8-10周,并应坚持足量、足疗程治疗。米氮平的起始剂量为15-30mg/d,根据治疗反应及不良反应的情况逐渐加量,最高治疗剂量为45mg/d(老年人和特殊人群从7.5 mg/d起始)。一项抗抑郁药物治疗2周的疗效对其6- 8周治疗效果预测的meta分析显示,米氮平快速滴定组其临床有效率和治愈率更高。

          3.2 巩固期治疗

          抑郁障碍急性期治疗取得成功后,需要4-6个月的巩固期治疗,目的是防止症状复燃(relapse )。

          在一项以阿米替林和安慰剂为对照的随机、双盲研究中,米氮平组和阿米替林组在巩固期治疗(急性期治疗成功后20周)的持续有效率显著高于安慰剂组,复燃率显著低于安慰剂组,且米氮平组至复燃时间显著长于阿米替林组和安慰剂组。

          另一项为期24周的初级保健中心治疗抑郁障碍的随机双盲研究中,米氮平(30-45 mg/d)与帕罗西?。?0-30 mg/d)在巩固期末(24周末)均有较高的有效率(米氮平81%,帕罗西汀78%)和临床治愈率(米氮平61%,帕罗西汀42%)。这些研究表明米氮平在巩固期治疗疗效明确。巩固期治疗的剂量一般应与急性期的治疗剂量相同。

          3.3 维持期治疗

          慢性和复发性抑郁障碍患者完成巩固期治疗并获得临床治愈后进人维持期治疗,目的是防止易感患者的抑郁复发(recurrence)。易感患者常有残留症状、持续的社会心理应激、情感障碍家族史、既往抑郁发作严重如有自杀可能或有精神病性症状、治疗期间有不良反应等特征,具有这些特征的患者是需要维持治疗的。

          在一项为期40周(急性期治疗成功后)的随机、双盲、安慰剂对照研究中,米氮平的维持治疗与安慰剂相比能显著降低抑郁障碍的复发率,在研究结束时,米氮平组的复发率为19.7%,而安慰剂组达43.8%(P=0. 001)。另一项为期2年的以阿米替林和安慰剂为对照的随机、双盲的研究,米氮平组维持治疗的持续有效率不仅显著高于安慰剂组,也显著高于阿米替林组。这些研究证实了米氮平作为抑郁障碍长期维持治疗药物的确切疗效。

          目前,有关维持治疗的时间还存在争议。世界卫生组织(world health organization)推荐仅发作1次,症状轻,间歇期长(≥5年)者,一般不需要维持治疗。有2次以上复发的,特别是近5年有2次发作的,应维持治疗。一般维持治疗的时间至少2-3年,若有多次复发者主张长期维持治疗。

          3.4 急性期治疗无效或疗效不佳患者中的使用

          临床实践表明,大约29%-46%经过抗抑郁药物急性期初始治疗的首发抑郁障碍患者无效或只有部分疗效,这些患者需要考虑进一步的治疗策略,转换药物治疗和合并药物治疗都是常用的治疗策略。

          3.4.1 换用米氮平治疗策略

          对于SSRIs初始治疗无效的患者,换用米氮平则是一种合理而恰当的选择。研究显示,这些患者换用米氮平治疗具有良好的依从性与耐受性,且原有焦虑、失眠和性功能障碍等方面不良反应也显著减少。

          Fava等发现,应用SSRIs治疗无效的首发抑郁障碍患者,换用米氮平治疗8周后,有效率高达48%;而且无论是立即换用、还是清洗4d后换用,都显示出同样的疗效与很好的耐受性。Fang等针对经历2种不同类型抗抑郁药物治疗均无效的难治性抑郁症,换用米氮平治疗8周,发现36.4%的患者获得临床治愈。

          临床实践证明多数患者对米氮平有良好耐受性。因而,建议直接使用米氮平替换初始治疗无效的抗抑郁药物,无需减量交叉性换药或是逐渐加量、重叠使用的“梯形”换药方式,米氮平使用剂量一般为15-45 mg/d,但多数主张≥30 mg/d,睡前1次顿服。

          3.4.2 联用米氮平治疗策略

          由于米氮平独特的作用机制,而被美国精神病学协会(American Psychiatric Association , APA)指南推荐为联合治疗选择之一。在美国,文拉法辛合并米氮平作为抗抑郁药联合治疗常用的一种范式。

          Blier等设计了一项为期6周的比较单用氟西汀、米氮平加氟西汀、米氮平加文拉法辛、米氮平加安非他酮4种方案治疗抑郁障碍的临床研究,发现随机分配于以上治疗方案的患者所获得的临床治愈率依次为25 %、52%、58%和46%,联合用药者起效更快;反观因不良反应或缺乏疗效导致“脱落”者,则多见于氟西汀单药治疗患者。而在其后对临床治愈患者实行双盲并停用两药组合中的一种药物,随访6个月以上,40%的患者病情复燃。耐受性评估显示,无论米氮平与哪种抗抑郁药物联用,均未出现明显不良反应。早期一项米氮平与各种抗抑郁药物联用疗效与安全性的探索性研究显示,两药联用(米氮平合并SSRIs/SNRIs/三环类抗抑郁剂TCAs),甚至三药联用(米氮平加SSRIs/SNRIs再加TCAs)均能给难治性抑郁障碍带来明确疗效,有效率达55%。同时,米氮平与其他药物联用除个别患者有体质量增加外,并无明显其他不良反应。而在其后的验证研究中,Carpenter等报道难治性患者使用原抗抑郁药物合并米氮平的疗效显著优于合并安慰剂的疗效,临床治愈率分别是45.4%和13.3%,同时社会功能与生活质量改善更明显,且耐受性好。

          SSRIs/SNRIs联合米氮平治疗,建议白天使用SSRIs/SNRIs,晚上使用米氮平,以便发挥各药物的药理特性,缓解各种抑郁症状。联用时,米氮平的剂量建议15-45 mg/d,通常主张30 mg/d,睡前一次顿服。临床上应避免长期使用低剂量的米氮平,因为只有米氮平达到足够剂量时,才能通过激活NE系统而提升患者的警觉度。

          3.5 对伴随症状的治疗

          3.5.1 失眠

          失眠是抑郁障碍患者中常见的临床症状,甚至被认为是抑郁障碍的核心症状。包括入睡困难、睡眠维持困难、早醒等。一项研究监测了抑郁障碍患者的多导睡眠图(polysomnography),结果显示患者的睡眠改变主要为慢波睡眠减少,REM潜伏期缩短,REM睡眠及密度增加。米氮平有缩短睡眠潜伏期,缩短REM期睡眠时间,提高睡眠质量的效果。米氮平改善失眠的效果在治疗的第1、2天即表现出来,并在急性期治疗中持续有效。而其他抗抑郁药,如TCAs、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、SSRIs和SNRIs可能会缩短REM潜伏期、延长入睡时间,影响睡眠质量。在一项中国抑郁障碍治疗的门诊大样本研究中,米氮平治疗可以缩短睡眠潜伏期、延长总睡眠时间和改善睡眠质量,效果均优于SSRIs/SNRIs组。同时,使用米氮平治疗抑郁障碍患者时,可以减少苯二氮?类药物的用量和使用时间。因此,对伴有睡眠障碍的抑郁障碍患者,米氮平是较好的治疗选择。

          3.5.2 焦虑

          抑郁障碍患者伴有焦虑症状十分常见,且是影响治疗效果的重要因素,因此在对抑郁障碍治疗的过程中要关注焦虑症状的疗效。一项随机、双盲研究中,米氮平和帕罗西汀均能有效的缓解焦虑和抑郁症状,但米氮平起效更快,在第1周末焦虑症状的缓解显著优于帕罗西汀。一项随机、双盲治疗老年抑郁障碍患者的研究显示,米氮平组对抑郁症状和焦虑症状的缓解在1、2、3周时均显著优于帕罗西汀,提示米氮平对焦虑症状的缓解起效快。因此对于伴有焦虑的抑郁障碍患者,米氮平治疗的优势在于早期缓解患者的焦虑症状,且其依从性好。

          4 老年人群中使用

          老年人群罹患抑郁障碍时,不仅症状表现复杂化,焦虑及痛性不适等躯体症状更突出,且常共患多种躯体疾病,服用其他多种药物等情况。由于米氮平对药物代谢的细胞色素P450同工酶的抑制效应较弱,药物之间的相互作用少,对于总是处于“多种药物同时使用、多样躯体疾病并存”的老年患者更为合适。

          Roose等使用米氮平治疗罹患抑郁障碍与各类躯体疾病的老年人[年龄67- 98岁,平均(82. 9±6. 6)岁]的研究,结果显示可以缓解患者的抑郁、焦虑、激惹以及失眠等症状,同时促进老年人的身心健康。一项比较米氮平与帕罗西汀治疗老年抑郁障碍的对照研究显示,米氮平不仅在急性期的总体疗效优于SSRIs,且起效快,第2周的有效率显著高于帕罗西汀,其对焦虑症状疗效更佳。同时,米氮平还能较快缓解老年抑郁障碍患者常见的失眠,并且耐受性良好。

          米氮平治疗老年抑郁障碍患者,通常建议从15 mg/d开始,根据治疗反应及耐受情况,一般在1周后加量至30 mg/d,睡前顿服。研究发现,约40%的老年患者在急性期治疗结束时(第8周末),使用剂量达30-45 mg/d。

          5 米氮平治疗中可能遇到的问题及处理

          由于米氮平的独特作用机制,它的不良反应与SSRIs、SNRIs有所不同。米氮平最常见的不良反应有镇静、体质量增加和头晕。这些不良反应多数出现在治疗的早期,且继续治疗之后,多数患者通??梢阅褪?。米氮平对突触后5-HT2、5-HT3受体有阻断作用,因而较少发生其他5-HT能抗抑郁药较常见的焦虑激越、失眠症状、胃肠道不良反应和性功能障碍等不良反应。

          5.1 常见不良反应及处理

          5.1.1 镇静

          镇静主要与H1受体的阻断有关。对全球早期注册研究数据的汇总发现,在起始剂量<15mg/d的研究中,镇静发生率为55.9%(安慰剂组为19.4%),而起始剂量≥15 mg/d的研究中,镇静发生率为14.8%(安慰剂组为10.3%)。推测可能与药物剂量≥15 mg/d时,NE系统的激活有关。

          一项研究显示,服用米氮平第1天,日间警觉度显著下降;继续服药,日间警觉度从第2天开始逐步回升,2周左右好于基线水平。一项为期40周的研究显示,镇静的发生率随治疗时间的延长逐渐下降,长期治疗镇静的发生率与安慰剂无明显差异。为了减少镇静作用引起的继发性跌倒等,建议睡前给药,并且告知患者。

          5.1.2 体质量增加

          体质量增加与组胺受体的阻断和5-HT3受体的阻断有关。一项前瞻性对照研究,14名受试者接受米氮平和安慰剂治疗6周,结果表明在治疗6周后患者体质量平均增加3.0 kg。不过,空腹血糖、胰岛素和血脂参数(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)并无明显改变。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association ,ADA)标准,无一例患者发展为明显的糖尿病或空腹血糖改变。另一项对410例抑郁障碍患者服用米氮平治疗预防复发结果表明,治疗12周后患者平均体质量增加2.5 kg ,治疗40周后体质量平均增加3.3 kg,与安慰剂组的差别无统计学意义,但仍应鼓励患者在治疗中进行体育锻炼及控制饮食,并注意监测体质量。

          5.1.3 其他不良反应:胆固醇升高,水肿等

          临床研究及上市后安全性监测显示,米氮平可能引起总胆固醇的升高,这种升高可能与体质量增加呈正相关。应注意监测血脂,鼓励患者控制饮食,必要时在心血管医师的指导下予他汀类药物。

          水肿在临床研究中的发生率≥1%,有报道,服用维生素B6可以减少水肿发生或缓解水肿症状。水肿的发生可能与5-磷酸吡哆醛催化的酶促反应被抑制相关。

          在米氮平的临床试验中,曾报道过可逆性的粒细胞缺乏症案例,这是一种较罕见的不良反应。上市后的抗抑郁治疗过程中,很少出现粒细胞缺乏症。曾有过2个案例报告,大多是可逆性,患者大多是老年患者。因此在治疗过程中应注意,在米氮平治疗期间应定期监测血细胞计数检查,特别是一旦发现患者有发烧、喉痛、口腔炎或其他感染症状应立即进行血细胞计数检查,并停止用药。

          5.2 药物相互作用

          米氮平由CYP2D6和CYP3A4及少量CYP1A2代谢,对肝脏细胞色素P450酶抑制作用和诱导作用均较弱。因此,与其他药物联合使用时,米氮平一般不会影响其他药物的代谢。

          当与P450酶抑制剂联用时,应注意米氮平血浆浓度的升高。如强效的CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、一氮二烯五环抗真菌剂、红霉素和萘法唑酮等。氟伏沙明是强效的CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2,可使米氮平的血浆浓度增加至4倍左右。但研究显示,健康志愿者,稳态血浓度中米氮平的药代动力学不受帕罗西?。ㄒ恢諧YP2D6阻断剂)的影响。

          当与P450酶诱导剂联合使用时,应考虑增加米氮平的使用剂量。如卡马西平、利福平、苯妥英钠等??砦髌剑ㄒ恢諧YP3A4诱导剂)可使米氮平的清除率增加约2倍,导致血浆水平下降约45%- 60%。但在停用诱导剂时,必须及时降低米氮平的剂量。

          6 米氮平口腔崩解片的应用

          目前在抑郁障碍的治疗中,患者对治疗的依从性较差,改变抗抑郁药物剂型,减少服药初期不良反应和增加服药方便性,是优化抗抑郁药治疗的重要策略之一。2013年在中国上市的米氮平口腔崩解片,在不饮水的情况下,可在口腔中快速崩解(<30s)为米氮平小颗粒,进人胃肠道后被吸收而发挥治疗作用。崩解后的药代动力学过程与普通片剂完全相同,在健康男性和女性受试者中,已经证实单次口服30 mg米氮平口崩片和30 mg普通片剂生物等效。

          与普通片剂相比,口崩片在临床使用中具有以下优势:①增强服药方便性。不饮水条件下在口腔内快速崩解,咀嚼后可加速崩解,且口感好,可根据需要随时随地方便服药;②提高服药依从性。崩解后米氮平小颗粒进人胃肠道被快速完全吸收,避免了患者的吐药和藏药行为,显著提高了患者的服药依从性。一项5428名患者参加的国际调研显示,47.3%的患者改用口崩片之后服药依从性得到了改善;对口崩片的口味、服药方便性和总体评价为“好”或“很好”的比例分别为78.3%、86.1%和86.4%。证实接受米氮平口崩片治疗的患者,治疗依从性更高,治疗的满意度更好??诒榔屎嫌糜诶夏耆巳?、有吞咽困难的人群、经常出差的人群和病耻感较强的人群,口崩片的使用剂量和疗程与普通片剂相同。

          7 小结

          基于目前的临床研究结果,米氮平是一个作用机制比较独特的抗抑郁药,在临床上表现出起效较快、治疗症状谱效广、相对安全的特点,被多个国家的抑郁障碍治疗指南推荐为抑郁障碍的首选治疗之一。在临床使用中,还需要注意一些对体质量增加关注或困倦的患者,建议监测体质量,或者建议睡前给药。期望本文的发表能为临床上更为规范科学地使用这一药物有所帮助。

          (司天梅,方贻儒,李涛等.米氮平治疗抑郁障碍的临床使用[J].中国心理卫生杂志,2014,28(8):634-640)

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